Manastir Mileševa osnovao je kralj Vladislav, sin Stefana Prvovenčanog i unuk Nemanjin, u prvoj polovini 13. veka. Ovaj manastir ima poseban značaj u crkvenoj hijerarhiji zbog toga što je u njemu sahranjeno telo Svetog Save.
Tačno vreme izgradnje manastira nije precizno poznato, ali prema nekim izvorima, Vladislav je započeo izgradnju 1234. godine. Međutim, freske na manastiru ukazuju da se izgradnja mogla desiti i nekoliko godina ranije, dok je Vladislav bio kraljević i upravljao župom Crna stena. Manastir je sigurno nastao između 1219. i 1235. godine.
Okupljanje manastira dobilo je na značaju kada je kralj Vladislav oko 1235. godine dozidao još jednu pripratu kako bi sahranio telo svog strica, Svetog Save, koji je preminuo u Bugarskoj nakon dugog puta po svetim zemljama istoka. Činjenica da je telo Svetog Save sahranjeno u Mileševi doprinela je ugledu manastira, koji je po crkvenoj hijerarhiji zauzimao drugo mesto, odmah posle Studenice.
Mileševa je imala značajnu ulogu u istoriji krunisanja kralja Tvrtka za kralja Bosne i Srbije 1377. godine. Turci su prvi put poharali manastir 1459. godine, a krajem 16. veka odneli su telo Svetog Save u Beograd i zapalili ga.